肿瘤微环境下，T细胞浸润模式可分为免疫浸润型（immune infiltrated）、免疫豁免型（immune excluded）和免疫沙漠型（immunedesert），它们对癌症免疫疗法会产生不同反应。然而，影响肿瘤免疫表型的关键决定因素和生物学基础仍然存在争议。2021年5月6日，Yulei Wang团队在《Cancer Cell》上发表了一篇名为“Single-cell dissection of cellular components and interactions shaping the tumor immune phenotypes in ovarian cancer”的文章，他们通过对卵巢肿瘤生态系统的高分辨率剖析，揭示了塑造肿瘤免疫表型的潜在分子机制，并为临床中癌症免疫疗法的改善提供了思路。

　　肿瘤微环境（TME）是一个复杂的生态系统，其包含肿瘤细胞、浸润性免疫细胞以及与非细胞成分缠绕的基质细胞。不同的细胞、功能性表型以及这些成分之间的动态相互作用都会影响肿瘤生物学，并导致对免疫疗法的不同反应。然而，先前的研究缺乏有关细胞异质性和相互作用的高分辨率表征。为了精确地描绘TME的空间分布形况，Hegde等人引入了肿瘤免疫连续体（tumor immunity continuum）的概念，其将肿瘤免疫表型（TIP）分为三类：( 1）T细胞浸润于肿瘤上皮的免疫炎症/浸润型（2）T细胞聚集于肿瘤间质的免疫豁免型（3）T细胞数量极少或完全不存在的免疫沙漠型。基于此模型，研究者最近开发了一种机器学习方法，将数字病理CD8 IHC与批量转录组分析相结合，根据TIP对卵巢肿瘤进行分类。

　　首先，研究者对42例卵巢癌患者的肿瘤样本进行了RNA-seq和CD8 IHC分析，对患者源性原发性卵巢肿瘤的细胞生态系统进行了描述，并根据已知细胞类型标记物的表达对细胞类型进行了划分。结果表明，不同患者的基质和免疫区室中细胞类型的相对分布情况差异较大，并且与TIP并没有明确关联。

　　随后，他们调查了肿瘤固有特征是否会影响免疫浸润模式。分析结果显示，豁免型和浸润型的肿瘤之间没有显着的肿瘤细胞转录差异，但它们的集合与沙漠型肿瘤之间有29个基因表达呈现显着差异。基因集合富集分析表明，这些基因主要与增殖途径有关，并且它们的鉴定是由三种具有增殖分子亚型的沙漠型肿瘤所驱动的。另一方面，浸润型和豁免型肿瘤细胞在干扰素应答途径中显着富集，这主要是由编码主要组织相容性复合体（MHC）I和II类加工和呈递的基因驱动的。此外，浸润型和豁免型肿瘤细胞中氧化磷酸化途径富集显著。

　　为了剖析每种TIP的TME组成，他们分别研究了各类T细胞和髓样细胞，并定义了细胞亚群和细胞功能。其中，他们重点研究了两个最大的CD8 + T细胞簇——CD8 + GZMB和CD8 + GZMK T细胞，进一步详细描述了它们的潜在功能状态和空间分布。数据表明，CD8 + GZMB细胞的功能障碍状态更晚出现，这可能与其肿瘤反应潜能相关，而CD8 + GZMK T细胞则代表功能障碍前的效应记忆细胞。

　　基于分析结果，他们提出TME背景下不同TIP跨区室趋化因子配体-受体相互作用的模型，其中TME中具有免疫功能的肿瘤（包括浸润型和豁免型肿瘤）具有许多不同于沙漠型肿瘤的共同特征。例如，浸润型和豁免型肿瘤均呈现T细胞和TAM样细胞富集，而沙漠型肿瘤的T细胞几乎不存在，但MDSC样细胞却富集。通过CXCR3-CXCL9 / 10/11信号转导的T细胞-TAM样串扰可部分促进浸润型和豁免型肿瘤中T细胞的富集。此外，表达CX3CR1配体的内皮细胞和周细胞也可能参与浸润型和豁免型肿瘤中CX3CR1 TAM样细胞的募集。另一方面，浸润型和豁免型肿瘤之间也存在重要差异。在T细胞浸润型肿瘤中，浸润程度可能受到两个因素的影响：（1）浸润型肿瘤细胞呈现出CXCL16的高表达，这可能与CXCR6 + T细胞向肿瘤上皮的募集有关；（2）浸润型肿瘤IL1 CAFs丰富，其可能通过CXCL12 / 14促进CXCR4的表达从而进一步募集T细胞。

　　尽管癌症免疫疗法在某些适应症中有效，但当前研究对应答的变异性还未完全了解。在未来，对肿瘤及其微环境组成的深入研究将会进一步改进癌症的免疫治疗，使癌症的个性化治疗得以实现。